Соц сети



  • ВОЛГА / VOLGA, “Дом” 3.02.06

  • Безымянный 271598

  • Неправомерное использование всей статьи, либо её отдельной части недопустимо, но правомерное использование допустимо вполне.

    Итак, что же "скрывается" за столь банальным папаверином? В первую очередь, нужно обратить внимание на его хим. структуру:


    На первый взгляд, в строении папаверина вроде как нет каких-то "подводных камней", однако, это не совсем так. Как можно узнать из ссылки на статью в википедии о папаверине, он, во-первых, является одним из важных алкалоидов опия, и его содержание в этой субстанции довольно высокое, а во-вторых, и это самое главное, папаверин является производным изохинолина, и по этой же статье можно не только увидеть изображение структурной формулы этого гетероциклического соединения, но и увидеть один из вариантов синтеза папавериноподобных алкалоидов, причём прекурсором выступает т.н. вератриламин, иначе говоря - фенилэтиламин с двумя метокси-группами в фенильной части молекулы ФЭА. Особо важно отметить то, что одно из колец изохинолина при известных условиях можно восстановить с получением т.н. 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, соединения, представляющего собой тот же гетероцикл, вот только восстановленное кольцо в тетрагидроизохинолине, как несложно понять, будет пиперидиновым, а пиперидин - это фундамент практически всех мощных опиоидных анальгетиков, о которых я уже писал ранее: это и многочисленные производные петидина(меперидин) - первого полностью синтетического опиоидного анальгетика, на базе которого было создано сотни активных опиоидов, например популярный на просторах бывшего СССР, препарат промедол; это и мощные производные фентанила, среди которых имеется наиболее мощный опиоид этого класса - один из изомеров охмефентанила, который превосходит по активности морфин в 18 000 раз по самым скромным оценкам. Наконец, пиперидиновый цикл - это основной структурный фрагмент самого морфина и его мощных полусинтетических аналогов. Транскрипция морфина по Шауману, о которой я упоминал, это первый шаг в поисках новых полу- и синтетических аналогов морфина, ведь сравнив структуру петидина со структурой морфина, именно Шауман дал миру эту вот "картинку", где чётко видны структурные параллели между замысловатой пятициклической структурой морфина и банального, но не менее активного петидина, для чего Шауман показал структуру морфина в выгодной для этого транскрипции*:

    *- использование приведённой "транскрипции морфина по Шауману" возможно исключительно после согласования со мной. Любые иные манипуляции с этим изображением категорически запрещены!

    Вот так выглядит "Морфин по Шауману", где обычно скрытое пиперидиновое кольцо видно отчётливо, равно как и тот момент, что корнями структура морфина уходит как раз к производным изохинолина, а важность наличия этого гетероцикла - является основной для 99,9% от всех структур как полу-, так и синтетических анальгетиков, и именно исходя из такого сопоставления структур и было сформулировано многократно упоминаемое мною т.н. "Морфиновое правило"("МП"), которое выдвигает три основные требования к структуре опиоидных анальгетиков: а - наличие бензольного кольца, непосредственно связанного с четырёхзамещённым атом углерода - элементом б, и третичный атом азота - элемент в - отдалённый от элемента б на дистанцию из двух атомов углерода. В наше время это правило получило значительную почву для его расширенной трактовки в связи с открытием в организме человека различных опиоидных рецепторов и их многочисленных эндогенных лигандов.

    Именно скрытый изохинолиновый скелет морфина отвечает за его основные свойства - по той же ссылке на изохинолин в википедии можно прочесть "чёрным по белому", что и морфин, и кодеин, и тебаин, и папаверин, как и многие иные алкалоиды опия - это производные именно изохинолина. Но в случае с папаверином фрагмент изохинолина виден отчётливо, к нему и вернёмся.

    Я приведу первую фигуру, где хорошо видно, что в структуре папаверина одно из колец, которое я условно пометил литерой b, возможно не только восстановление, но и замещение, например - метильной группой. Более того, в опии содержится весьма схожий с папаверином, алкалоид, в котором имеет место быть такое замещение, этот алкалоид называется лауданозин, и я поставил его структурную формулу рядом с формулой папаверина. С другой стороны, проанализировав важнейшие структурные фрагменты этих алкалоидов, я выделил две основные структуры, назвав их для простоты "структура №1" и "структура №2", это отправные точки для понимания целого ряда психофармакологических нюансов в дальнейшем. Итак, вот эта фигура:

    Для начала просто проведу самый поверхностный анализ по большей мере "структуры №1", поскольку она уже сама по себе небезынтересная, но если "поиграть" с цепочкой, соединяющей цикл с с двуциклической системой из циклов а и b в целом в структуре изохинолина, то можно увидеть довольно забавные вещи, "не отходя далеко", как говорят. Например, если в структуре под номером 1 удлинить цикл с не на один, а на два атома углерода, а в пара-положении фенильного кольца с провести замещение, скажем, атомом хлора, то получится такой себе далеко уже не "безобидный" опиоидный анальгетик метофолин, который сам по себе достаточно активен, поскольку не только превосходит по активности кодеин( а кодеин, как я уже писал недавно, это заблокированный в 3 положении метильной группой, морфин, и активность кодеина составляет условно около 0,1 единиц активности морфина, то есть равна 0,1М, если кто из любознательных читателей моего журнала не забыл, что анальгетическая активность опиоидных анальгетиков измеряется, исходя из активности морфина, то есть активность морфина принимается за единицу и обозначается литерой М, или иногда с цифрой - 1М; но кодеин - проопиоид, и лишь его активный метаболит морфин отвечает за анальгетическую активность этого алкалоида, именно поэтому, исходя из биохимических данных, активность кодеина грубо оценивается как 0,1М - при условии, что в результате метаболизма образуется прибл. 10% морфина), метофолин, являясь оригинальным анальгетиком-производным тетрагидроизохинолина, проявляет самостоятельную активность, превышающую активность проопиоида кодеина в несколько раз, как можно видеть из статьи о метафолине по ссылке на англ. википедию. Там также можно узнать и то, что проводили замещение фтором в том же положении, и такой аналог проявлял бОльшую активность, но самым активным оказался нитрометофолин, с нитрогруппой(NO2) в пара-положении фенильного кольца с: по активности нитрофолин превосходит кодеин в 20 раз, то есть, это соединение в 10 раз активнее морфина, если мои расчёты верны. Вот вам и какой-то там непонятный метофолин с нитрогруппой в соответствующем месте. Предполагаю, что хлор-производные дериваты изучались более активно по причине их умеренной наркогенности и не слишком большой токсичности, а факт того, что эти опиоиды(а их немало, ведь замещали там не только хлором, фтором и нитро-группой, там ведь что угодно проставлять можно с разделением энантиомеров, нам официально открыли лишь три наиболее известных опиоида этой группы) - не применяются особо в медицине, может натолкнуть на ряд разных размышлений. Видите ли, нитрогруппа очень сильно влияет на активность не только откровенных изохинолиновых опиоидов такого плана, есть ведь и такие забавные опиоиды как этонитазен и его аналоги, которые являются ни чем иным как более усовершенствованными аналогами изохинолинов, поскольку для данной группы опиоидов важно не столько сходство с метофолин-подобными опиоидами, сколько количество размещённых в нужных местах" соответствующих носителей электронных зарядов, или говоря иначе, по большей мере активность таких соединений определяют введённые в различные положения общего каркаса, соответствующие электронно-донорные заместители. И слепому, полагаю, видно, что структура дибазола с уже имеющимися двумя атомами азота - как нельзя более кстати для создания мощных и не совсем типичных опиоидов, включая и таких монстров как бензитрамид. Хлор, бром, фтор, сера, метокси-, этокси-группы и пр. - это играет ключевую роль в такого рода соединениях. Разумеется, я мог бы долго приводить примеры, есть ведь и производные индола вроде митраджинина с нехилой опиоидной активностью, но это отдельный случай, равно как и геркинорин, не говоря о производных циклогексана вроде препаратов BDPC со структурой для ученика первого курса в каком-то хим. высшем учреждении и с активностью в 10 000М. Поэтому выкладываю ещё одну фигуру в догонку к производным метофолина для наглядности:

    Однако, если хорошо рассмотреть ту "структуру №1", то полагаю даже мало разбирающиеся в химии люди, смогут увидеть один забавный момент:

    Казалось бы, что может быть общего между какими-то тетрагидроизохинолинами и такой штукой как лефетамин, который обладает мощной как опиоидной, так и психостимулирующей активностью. Вот тут нужно почувствовать, как близки между собой психостимуляторы и анальгетики опиоидные, ведь про такой нетипичный стимулятор как фенкамфамин в википедии говорится, что "какое-то опиоидное вкрапление имеет место быть". Разумеется, есть опиоидная грань в этом атипичном психостимуляторе, но чтобы увидеть её, нужно чуть иначе поглядеть как на структуру самого фенкамфамина, так и на такой мало кому известный опиоидный анальгетик под названием тофетридин, а ведь именно сопоставление структур фенкамфамина и этого тофетридина проливает свет на загадочные феномены психостимулятора фенкамфамина:

    Не правда ли, предельно всё ясно? Вот этот "прогиб", да простят меня химики, в "нижнем" цикле фенкамфамина и атом азота в соответствующем положении - и предрасполагают к опиоидной активности, которая будет иметь схожесть с малоизвестным, но всё же существующим опиоидным анальгетиком тофетридином, у которого весьма схожая структура, если посмотреть в пространстве на соответствующем ресурсе.

    Разумеется, большой интерес вызывают опиоиды-производные индола, и как пролог я всё же выложу эту картинку*:

    *- использование приведённого изображения возможно исключительно после согласования со мной. Любые иные манипуляции с этим изображением категорически запрещены!

    Поскольку митраджинин, как индольный алкалоид с выраженным опиоидным действием в высоких дозах, это действительно интересно, хоть и довольно просто, если перечитать всё это сообщение и присмотреться к его строению. Есть и ряд иных индольных алкалоидов с опиоидной активностью, но пока что остановимся на папаверине.







  • ВОЛГА / VOLGA, “Дом” 3.02.06

  • Безымянный 271598